脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，预后很差，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌。随着基因检测技术不断发展，脑胶质瘤起源和恶性进展过程中的关键驱动性基因突变逐渐被揭示，而针对性的靶向治疗则被认为是未来治疗脑胶质瘤的新希望。其中，针对MET通路开发的靶向治疗临床实践近年来取得了一定进展，也为脑胶质瘤的精准诊疗提供了更多思路和参考。 为了进一步汇集专家力量、推进脑胶质瘤的精准诊疗，中国医学论坛报社诚挚邀请首都医科大学附属北京天坛医院邱晓光教授，就脑胶质瘤分子诊断、放疗联合药物治疗和MET基因异常研究进展展开精彩访谈，以进一步推进我国肿瘤事业发展。 教授访谈 首都医科大学附属北京天坛医院放疗科主任、主任医师 首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心副主任 专业方向：神经肿瘤放化疗 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会神经肿瘤专家委员会副主任委员 中国医师协会放疗专业委员会神经肿瘤学组副组长 中国胶质瘤协作组侯任组长 邱晓光教授：2021年发布的第五版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》是在2016年第四版基础上，进一步明确了分子病理与组织病理、免疫组织化学（IHC）病理等相结合的诊断模式，重点关注了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的价值。那么对于脑胶质瘤领域临床医生而言，应该清楚认识到在分子病理指导下的精准诊疗必定是脑胶质瘤未来的发展方向。 当然，以当前的脑胶质瘤诊疗发展情况来看，诊断技术（尤其是分子诊断）走在了前面，针对特定分子的治疗研究走在了后面，但这个方向一定是正确的，特别是在精准靶向治疗时代，我们通过完善检测技术发现了肿瘤发生发展的相关靶点，随后针对此靶点进行新药研发、精准治疗，最终可能改变整体或某些脑胶质瘤的治疗效果！ 邱晓光教授：近三十年来，分子诊断技术在脑胶质瘤领域发展较快，但与肺癌、乳腺癌等领域发展相比较为缓慢。比如，最早发现的染色体1p/19q联合缺失是少突胶质细胞瘤患者预后良好的关键分子表型，随后陆续发现了异柠檬酸脱氢酶（IDH）、端粒酶逆转录酶（TERT）以及O6-甲基鸟瞟-DNA甲基转移酶（MGMT）等，基于这些这些分子标志物的发现，已将分子诊断运用到临床诊断中，也就此改变了脑胶质瘤的诊疗路径。除了以上提到临床公认的重要检测靶点，脑胶质瘤领域近十年来最有价值的发现之一是PTPRZ1-MET融合基因突变，其最初是由研究者通过基于肿瘤RNA测序检测而来，而MET基因也已经被2021版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》所纳入。 总体而言，借助于FISH、PCR、NGS等检测手段，越来越多脑胶质瘤相关的新兴靶点得以挖掘。随着检测技术的不断改进和发展，将有助于我们发现更多具有临床价值的分子和基因。 邱晓光教授：PTPRZ1-MET融合基因突变是MET异常在脑胶质瘤中的常见类型之一，由中国研究团队在国际上包括胶质瘤在内的各系统肿瘤中首次发现并报道。该靶点是促进脑胶质瘤恶性进展的驱动基因之一，主要和另一常见MET异常类型MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变同时发生在继发胶质母细胞瘤中，其发生率约为14%，可导致患者预后较差，MET基因异常的发现对于脑胶质瘤的未来治疗具有巨大临床意义。通过抑制该基因突变，有可能延缓肿瘤的发生发展，改善患者预后，而这也是我们开展进一步临床研究的动力之一。 邱晓光教授：放射治疗是脑胶质瘤治疗中的重要环节，因脑胶质瘤治疗的复杂性，会涉及神经外科、神经影像、神经病理、放疗、化疗、康复等多专业及多学科团队联合治疗与全程管理，进而优化脑胶质瘤的临床诊疗。而不同级别脑胶质瘤的治疗时机也存在差异，通常我们认为高级别脑胶质瘤应尽早治疗，对于低级别脑胶质瘤，部分患者通过危险因素评估被认为只需观察即可，但其中部分患者也要进行早期治疗，这就需要专业团队的相互协作，共同评估脑胶质瘤的治疗时机和治疗模式。 至于联合方案，目前主要是甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱（PCV）化疗方案或替莫唑胺联合放射治疗。PCV方案虽然通过Ⅲ期临床研究获得相关指南1级证据推荐，但其毒性非常大，且研究时并无分子分层，这种治疗模式不一定适用于当前分子病理指导下的脑胶质瘤治疗。而替莫唑胺虽然在胶质母细胞瘤取得了突破性成果，但用于治疗低级别脑胶质瘤或者某些高级别脑胶质瘤仍有很多疑问，比如在低级别脑胶质瘤中治疗时机、治疗剂量、联合方式均尚未明确，且与PCV方案没有头对头对比。相信随着临床对脑胶质瘤关注度的逐渐增加，特别是在分子病理指导分子分层的情况下，未来一系列药物研究在不久的将来能够取得突破性进展！ 邱晓光教授：目前，精准诊疗理念贯彻在所有恶性肿瘤的治疗过程中，但与依靠分子病理指导精准诊疗的肺癌和乳腺癌等领域相比，胶质瘤进展相对落后：无论是针对初治患者，还是复发转移患者，当前尚未有靶向药物在国内获批用于临床治疗。因此，上市前的临床试验通常被认为是可选的治疗方案。可喜的是，经过多年努力，在MET基因异常的靶向治疗临床研究中取得了一定突破：高选择性MET抑制剂伯瑞替尼(PLB1001，Vebreltinib)治疗MET基因异常（PTPRZ1-MET融合和/或MET ex14跳跃）脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究结果已发表在国际顶级期刊《CELL》杂志。 该研究结果显示，PTPRZ1-MET融合阳性和/或MET ex14跳突的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率（DCR）达到 66.7%。其中继发胶质母细胞瘤的客观缓解率（ORR）为33%，中位总生存期为11.7个月，数据非常亮眼！ 目前，伯瑞替尼(PLB1001，Vebreltinib)在肺癌人群的临床研究已取得较快进展，被药品审评中心（CDE）纳入优先审评审批程序，预计将在今年获批上市。而其针对PTPRZ1-MET融合基因突变脑胶质瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究也已顺利结束，其研究结果正准备向CDE申报。希望伯瑞替尼能够尽快上市，惠及广大的脑胶质瘤患者！ 邱晓光教授：伯瑞替尼(PLB1001，Vebreltinib)治疗脑胶质瘤的Ⅰ期和Ⅱ/Ⅲ期临床研究当中，可以看到很多患者治疗效果非常好，给我们留下了深刻的印象。当然，在这过程中家属的积极配合也是我们能够完成研究的一个重要方面。 印象最为深刻的病例是Ⅰ期临床研究入组的第一位患者。该患者最早是在2012年出现头痛症状，随后2013年被诊断星形细胞瘤，并在北京天坛医院完成手术。术后患者回到当地进行放疗和化疗，但在2015年随访发现其进展为继发胶质母细胞瘤，分子病理显示患者伴有MGMT甲基化，后给予化疗治疗，2016年患者出现复发，且已不适合放疗。因此，患者自愿选择加入了临床研究。 现在来看，该患者在临床研究中确实显现出非常好的治疗效果：入组接受伯瑞替尼药物治疗后第一个月内肿瘤病灶明显缩小，疗效接近完全缓解（CR），至进展停药共计服药5个月，未出现不良事件，患者家属和临床医生均对此表示满意，后续患者决定再次进行手术。从整个治疗过程看，患者仅通过靶向治疗就取得了很好的疗效，为我们推进后续临床研究注入了信心，本例给人印象最为深刻。 肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。 关于鞍石生物科技 鞍石生物科技是中国创新药企业，旗下拥有两个全资子公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司成立于2012年；北京鞍石生物科技有限责任公司成立于2018年。 鞍石生物科技致力于健康服务产业，以为患者提供高质量医药产品作为宗旨。专注于抗肿瘤创新药物的研发，拥有多个药物研发管线，主要研发方向为肿瘤治疗领域”First In Class”及“Best In Class”的创新药物，涵盖肺癌、脑胶质瘤等多个肿瘤治疗领域。 鞍石生物科技始终致力于：通过提供高品质创新药物，让患者生活更有质量，用持续创新为人类健康服务。通过完整的创新药物研发平台，推动药物产业化，为民族医药产业贡献自己的一份力量。
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